著述题目：Pharmacogenomic profiling of intra-tumor heterogeneity using a large organoid biobank of liver cancer欧洲杯体育

发表期刊：Cancer Cell（IF：23.5）

发表日历：2024年4月8日

作家及单元：北京大学第一病院张宁老师团队连合北京大学肿瘤病院吴健民老师团队、河南省肿瘤病院张立功团队等

重要词：#c-Jun #Lenvatinib resistance #Organoids #Predictive biomarkers #Primary liver cancer

参议骨子：本参议开辟了一个原发性肝癌生物库，由144名患者的399例肝癌类器官构成。著述领先通过该生物库揭示了肝癌的异质性并进行了药物明锐性测试。随后，著述以药物基因组学为基础，识别和考据了患者的多基因抒发特征，并优化了患者的分层颐养。此外，著述还发现c-Jun是导致仑伐替尼耐药的主要因子，在使用包含c-Jun阻止剂与仑伐替尼的协同抗癌药物PKUF-01颐养后，发现其具有显赫的肿瘤杀伤作用。

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参议布景

原发性肝癌（Primary Liver Cancer, PLC）是公共癌症相干去世的第三大原因，包括肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）、肝内胆管癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma, ICC）等。肿瘤内异质性（Intra-tumor Heterogeneity, ITH）现在被合计是癌症颐养的主要隔断，其具有不同分子特征的多细胞群，决定了药物明锐性的各异及癌症颐养的最终后果。

患者开头的类器官可用于再现肿瘤异质性及测试针对不同肿瘤的药物明锐性。然而，由于过往的PLC类器官参议受到样本数目和区域的戒指，很难具有世俗的代表性。因此，开辟一个大规模的PLC类器官生物库，关于真切一语气PLC的异质性和开发新的精确颐养战略至关繁难。

本参议开辟了一个包含144名肝癌患者、贪图399例肝癌类器官的生物库。该生物库重现了PLC的组织病理学和基因组特征；通过靶向药的药敏筛选末端进行了分子分型，开发了展望药物响应的生物象征物；还发现了仑伐替尼耐药的机制，为肝癌的精确诊疗提供了繁难指挥。

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参议末端

2.1 开辟肝癌类器官生物库，并检测肿瘤内药敏异质性

参议团队开辟了含有144位患者的399例肿瘤类器官的生物库，基于HE染色、IHC染色和IF染色，证据了类器官与亲代肿瘤间的同样组织病理学及特异性象征物的抒发。随后，参议团队通过全外显子组测序、RNA测序等妙技，从体细胞突变、拷贝数变异和转录组同样性等维度，考据类器官与亲本肿瘤之间存在高度的相干性。

△ 肿瘤类器官生物库的肿瘤分型和组织学

为了考据基因组和转录组的异质性能否导致药物明锐性的各异，参议东谈主员用79名患者的255例PDO参议了PLC一线药物索拉非尼和仑伐替尼靶基因的抒发。末端表露，不同患者不同部位肿瘤的药物响应具有异质性，且靶基因抒发水平下落的部位具有更高的耐药性。

总之，参议东谈主员揭示了PLC存在与预后相干的、世俗水平的基因组ITH，并可能导致对药物颐养的异质响应。

2.2 评估类器官药敏响应的临床一致性，并开发展望临床药敏响应的生物象征物

参议东谈主员在116名患者的376例类器官中筛选出7种PLC相干药物。随后，将类器官的药敏末端进行临床一致性的比较，发现临床响应复旧仑伐替尼、索拉非尼和阿帕替尼等药敏末端，源自不同部位样本繁衍的类器官累计明锐性可达72.9%，证据了类器官药物筛选的展望价值。

接下来，为了细目药物响应相干的重要基因，参议通过机器学习模子领略了肝癌临床靶向药的药敏分子分型，揭示了包括JUN、HIST1H1E和WNT6A在内的药敏象征物。

△ 临床响应一致性及靶向药物在类器官水谦逊患者水平的积贮明锐性

2.3 发现c-Jun介导仑伐替尼耐药，并开发c-Jun阻止剂与仑伐替尼的协同抗癌药物

参议东谈主员对仑伐替尼明锐显赫相干的基因进行卵白互作分析，发现JUN是该PPI采集的中枢卵白。进一步参议HCC患者和ICC患者对仑伐替尼颐养的响应，发现与明锐类器官比拟，耐药类器官中c-Jun的水平升高。

随后，参议东谈主员对与仑伐替尼搪塞显赫负相干的基因进行功能富集分析。发现Wnt和c-JNK信号通路显赫失调；在仑伐替尼耐药类器官中，β-catenin和c-Jun的抒发呈正相干；这些末端标明，JNK和Wnt/β-catenin可能是c-Jun介导仑伐替尼耐药的上游调控因子。

△ c-Jun介导仑伐替尼耐药性

接下来，基于参议团队发现的仑伐替尼和c-Jun阻止剂的协同用药后果，参议东谈主员假想了伙同仑伐替尼和c-Jun阻止剂Veratramine的化合物，并合成PKUF-01。通过体表里试验，发现其具有优于仑伐替尼的肿瘤杀伤后果。

此外，用类器官生物库对PKUF-01进一步评估时，发现比拟仑伐替尼或Veratramine，PKUF-01的颐养明锐性显赫进步。

△ PKUF-01增多了耐药类器官的明锐性

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参研讨断

参议团队领先开辟了一个包含144名患者的、贪图399例肝癌类器官的生物库，期骗该生物库重现了原发性肝癌的组织病理学和基因组特征。

其次，评估其对不同药物的明锐性，并开发可展望颐养响应的生物象征物，以为患者提供更精确的颐养摄取。

接下来，发现c-Jun不错介导仑伐替尼的耐药性，为克服临床颐养的耐药问题提供了新的靶点。

终末，基于c-Jun阻止剂和仑伐替尼的协同效应，合成化合物PKUF-01并考据了其优异的肿瘤杀伤后果。

总之，著述开发的生物象征物、耐药性靶点和连合颐养决策值得改日的进一步参议，以促进肝癌的精确医疗。

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参议亮点

● 构建大型肝癌类器官生物库：描述了肝脏肿瘤间和肿瘤内异质性的基因及转录图谱。

● 发现可展望临床药物颐养响应的生物象征物：对颐养原发性肝癌的药物基因组互相作用进行建模，识别了肃肃的多基因抒发特征和生物象征物，并到手展望了抗血管生成酪氨酸激酶阻止剂颐养的明锐性。

● 开发新化合物增多了抗癌药物明锐性：开发的PKUF-01在仑伐替尼耐药类器官中表露出显赫疗效，并可能使更多原发性肝癌患者受益。

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参议阶梯图

参考文件：

Neal JT, Li X, Zhu J欧洲杯体育, et al. Organoid Modeling of the Tumor Immune Microenvironment[J].Cell,2018,175(7): 1972-1988.e1916.DOI:10.1016/j.cell.2018.11.021